Février 2019

La leucémie myéloïde chronique est un cancer rare (environ 600 nouveaux cas par an) du sang et de la moelle dont les premiers symptômes sont notamment la fatigue, la survenue de saignements, des douleurs ou une gêne abdominale.

Actuellement, le traitement standard de ces leucémies repose sur des inhibiteurs de tyrosine kinase. Ces traitements de thérapie ciblée « contiennent » la maladie sans toutefois la guérir, imposant aux patients en rémission un traitement à vie, non dépourvu d’effets secondaires. Certaines personnes atteintes de leucémie myéloïde chronique (LMC) peuvent néanmoins aujourd’hui mener une vie quasiment normale. 
D’autres peuvent être réfractaires au traitement ou connaître malgré ceux-ci une progression de la maladie ou encore, une rechute en cas d’arrêt du traitement.

Pour comprendre cette « résistance », des études ont été menées et ont mis en évidence l’existence d’une protéine IL1-RAP, exprimée par la cellule leucémique et très peu par les tissus sains, dont le système hématopoïétique. Les cellules leucémiques, insensibles aux traitements inhibiteurs de tyrosine kinase sont en partie à l’origine des rechutes en cas d’arrêt ou d’intolérance au traitement.

Le Dr Fabrice Larosa, hématologue au CHU de Besançon, clinicien référent de la LMC et allogreffeur, s’est associé aux Drs Christophe Ferrand et Marina Deschamps, chercheurs à l’Etablissement français du sang. Avec leurs collaborateurs, dont le Dr Walid Warda, dans le cadre de son doctorat, ils ont axé leurs recherches sur la guérison de la LMC, et non sa rémission, espérant à terme pouvoir s’affranchir des traitements par inhibiteurs de tyrosine kinase. Pour cela, ils ont ciblé la protéine IL1-RAP en recourant à l’immunothérapie par CAR T-cells.
Les CAR T-cells sont des médicaments de thérapie innovante, élaborés à partir de composants du vivant. Des lymphocytes T sont prélevés au patient et génétiquement modifiés en laboratoire : grâce à la thérapie cellulaire et génique, ils sont dotés d’une sorte de radar GPS (récepteurs CAR pour Chimeric Antigen Receptor) qui les guide de manière infaillible vers les cellules cancéreuses afin de les détruire. 
Les chercheurs bisontins ont donc construit et validé de nouveaux récepteurs CAR afin d’en doter les lymphocytes T, pour générer des CAR T-cells propres au patient et ciblant la protéine IL1-RAP. Ils ont pour cela produit un anticorps monoclonal anti-IL1-RAP, à partir duquel ils ont pu construire le récepteur chimérique CAR. Ils ont démontré que les lymphocytes T, armés de leur nouveau récepteur CAR, étaient capables in vitro de tuer les cellules leucémiques de patients, et d’éliminer in vivo des tumeurs implantées dans des souris humanisées. Ils ont montré également une toxicité réduite sur les tissus sains et sur les mécanismes impliqués dans la production des diverses cellules sanguines (hématopoïèse). Enfin, les chercheurs ont doté le CAR T-cells d’un gène suicide (interrupteur « on-off »), permettant d’éliminer les cellules médicaments en cas de complications.
La preuve de l’efficacité de cette approche d’immunothérapie originale utilisant des lymphocytes T pour cibler IL-1RAP a été établie en laboratoire et a fait l’objet d’une publication, en janvier 2019, dans la prestigieuse revue scientifique américaine Cancer Research. Un brevet international a également été déposé. 
Un médicament de thérapie innovante pourrait naître de ces travaux de recherche conduits dans le cadre de l’UMR 1098. Il pourrait concerner en premier lieu les patients réfractaires ou intolérants aux traitements habituellement prescrits. Plus largement, il pourrait remplacer le traitement par inhibiteurs de tyrosine kinase, éradiquer la source de la maladie et guérir le patient. Ces CAR T-cells ciblant IL-1RAP se révèleront sans doute aussi pertinents pour le traitement d’autres hémopathies. Les chercheurs poursuivent leurs investigations en ce sens. 
Mais avant de pouvoir proposer ces nouvelles immunothérapies « made in Franche-Comté » aux patients, une évaluation clinique et encore plusieurs années de recherche seront nécessaires.  
Rappelons qu’à Besançon, plusieurs éléments contribuent à créer un environnement particulièrement propice au développement de ces approches d’immunothérapie cellulaire innovantes :     
-    l’expérience historique en thérapie génique de l’équipe Inserm UMR 1098. En effet toujours en collaboration avec le CHU, ces mêmes chercheurs ont ouvert un essai clinique de phase I (« Side by CIDe »), utilisant des lymphocytes T du donneur,  dans le cadre de l’allogreffe de moelle osseuse, permettant de s’affranchir des traitements  lourds et préventifs des complications post-greffe.
-    la collaboration étroite avec le service d’hématologie du CHU, qui bénéficie de l’accréditation JACIE, 
-    un environnement technologique, scientifique et industriel de premier plan, avec en particulier une plateforme de préparation de médicaments de thérapie innovante de l’EFS-BFC, l’une des rares plateformes académiques françaises du réseau EFS répondant aux normes européennes pour la fabrication de tels médicaments...
-    plus globalement, le partenariat étroit qui associe le CHU de Besançon, l’EFS-BFC à l’université de Franche-Comté.

*UMR 1098 Inserm – EFS : Interactions hôte-greffon-tumeur & ingénierie cellulaire et génique