Rôle de l’inflammation d’origine septique dans les maladies chroniques(microbiote et translocation)

Un axe autour du lien entre inflammation et maladies chroniques s’est développé notamment dans l’insuffisance rénale, l’insuffisance cardiaque et le diabète. L’origine septique de cette inflammation et particulièrement son origine colique a conduit à une collaboration étroite entre la FHU INCREASE et le LABEX Lipstic notamment via certaines équipes les constituants : l’UMR866 (Dr. Lagrost), l’UMR1098 (Pr. Saas), l’UMR6249 (Prs. Bertrand et Hocquet), les services bisontins et dijonnais de Néphrologie (Prs. Ducloux, Courivaud et Rebibou), d’Hépatologie (Prs. Thévenot et Hillon), de Cardiologie (Prs. Seronde et Zeller) et de Réanimation médicale (Drs. Piton et Quenot).Ces collaborations ont permis d’initier quatre projets chez l’insuffisant rénal (ORLY-LPS, GABII, LPS-dialysés et SISMIC) qui traite du rôle de la dysbiose intestinale dans l’inflammation observée chez l’insuffisant rénal, le patient dialysé et chez le transplanté de reins. Dans la même thématique, deux projets en cardiologie (Infarctus du myocarde et insuffisance cardiaque, CAFE) et un en hépatologie (LPS/CIRCE) ont été initiés à partir de cohorte déjà constituées.

La FHU a aidé au développement d’un produit de thérapie innovant (SUPERMAPO) mis au point dans l’UMR1098. Il s’agit d’un programme de recherche translationnelle qui permet de tester cette thérapie simultanément dans plusieurs pathologies inflammatoires (MICI, pneumopathies d’hypersensibilité, psoriasis). La FHU INCREASE a réalisé la rédaction du protocole et des documents d’études de Superbio (cahier d’observation, note d’information, consentement éclairé). Nous effectuons toutes les démarches réglementaires et rédigeons les documents nécessaires à ces démarches. Nous accompagnons l’UMR 1098 dans les démarches réglementaires nécessaires à la qualification et à l’utilisation en recherche clinique de SUPERMApo. Nous avons également collaboré à la recherche de financement (recherche AO et rédaction des dossiers de réponses). La FHU a également participé à la mise en place de l’étude dans chaque service hospitalier et la coordonne (suivi des inclusions, des prélèvements, des modifications scientifiques de l’étude) avec la participation du centre d’investigation clinique 1431 notamment au travers de sa plateforme de Biomonitoring qui réceptionne et conditionne les prélèvements et qui réalise une partie des analyses.

L’UMR1098 a développé une stratégie basée sur la production de Human monocyte-derived suppressor cells (HuMoSCs, cellules suppressives d’origine monocytiques). Ces HuMoSCs sont générées à partir de monocytes cultivés en présence de GMCSF et d’IL-6. Elles inhibent les lymphocytes effecteurs, promeuvent l’expansion de lymphocytes T CD8+Foxp3+ et préviennent la GVH expérimentale. Un plan de développement en collaboration avec la FHU est en cours.

Le développement d’autres produits thérapeutiques est en projet, notamment avec des partenaires industriels sur le développement de nouvelles utilisations de certaines biothérapies, comme NEOVII sur les globulines anti-lymphocytaires polyclonale et STEMCIS sur les trousses de prélèvement de tissus adipeux.

Cet axe s’appuie sur l’expertise de l’axe « technologies pour la santé en neuro-psychiatrie » du CIC1431, de la fondation FONDAMENTAL au sein de laquelle le service de psychiatrie du CHU de Besançon est centre expert pour la dépression résistante, du LABEX BIOPSY, qui a pour objet d’identifier des mécanismes biologiques impliqués dans les maladies psychiatriques, et de l’UMR1098. Le Pr. Emmanuel Haffen porteur de l’axe a développé des collaborations avec l’UMR841 dirigé par le Pr. Leboyer. Leur travail mutuel a abouti au dépôt d’un dossier à la deuxième vague de l’AO RHU qui n’a malheureusement pas été retenu. Une étude visant à identifier des marqueurs inflammatoires dans les dépressions résistantes est en cours (Etude INDEP). Ce projet reçoit un soutien logistique et financier de la FHU INCREASE.

Des données concordantes lient inflammation et complications métaboliques (diabète de type 2, syndrome métabolique, …).  Nous avons mis en place des programmes de recherche pour mieux comprendre ces interactions et proposer des solutions thérapeutiques. Dans ce cadre l’étude PRODIG (Prevention of new onset diabetes after transplantation by a short term treatment of Vildagliptin in the early post-transplant period) qui a pour but de démontrer qu'un traitement court par la vildagliptine administré dans les trois premiers mois suivant la transplantation prévient l'apparition du diabète post-transplantation un an après la transplantation rénale a été développée et a obtenu un financement au PHRC national.

D’autres travaux sont en cours ou prévus à courte échéance, notamment sur l’implication du tissu adipeux et des adipokines dans la physiopathologie des pathologies rhumatismales et cutanées (Pr. Toussirot, études ADIPSO et ADIPRAT), sur le lien entre activation lymphocytaire et épaisseur média-intima chez le transplanté rénal (Etude CHIARA, Dr. Bamoulid). Ces travaux cliniques ont amenés la mise en place d’un modèle animal (greffe de peau chez la souris apoE-/-) qui a permis de montrer l’effet pro-athérogène de la greffe allogénique, l’expansion de lymphocytes T CD8+ activés après allo-stimulation prolongée, et l’inhibition partielle du processus athéromateux par un anticorps monoclonal anti-CD8.

Cet aspect original repose sur l’existence préexistante d’une coopération entre l’UMR6174 (et plus particulièrement BIOM@X, unité transversale issue de l’UMR6174 et dédiant ses activités au domaine de la santé), la partie « innovations technologiques » du CIC1431, différents services du CHRU de Besançon et des structures de recherche dont l’UMR1098. Par ailleurs, un réseau dense de PME spécialisées dans les microtechniques contribue à favoriser le transfert et la valorisation.

Un symposium « innovations technologiques et systèmes intelligents pour la santé » a été organisé le 16 novembre 2015 et a permis des échanges entre cliniciens et chercheurs. La FHU a participé au financement d’un programme de recherche sur l’analyse des microparticules.

Des collaborations ont été initiées (Arianna Menciassi, Université de Pise, centre de micro/nano-robotique biomédicale, service de gastro-entérologie) sans aboutir à la création de projets.